La pista (que la primera vez que la vi, no entendí cómo pudo pasar tan inadvertida) es el estado anímico de la aspirante a actriz durante toda la película, en contraposición al final.
Explicación de la película (el final sucede antes que el resto)
Diane Selwyn es una aspirante a actriz que viaja a Los Angeles. Allí conoce a la que será el amor de su vida (Rita), pero como suele suceder, nada sale como ella espera. Su carrera profesional es un desastre, y aunque consigue hacerse amiga de Rita, ésta va a casarse con el director de la producción en la que ambas trabajan. Deseperada, Rita acude a una especie de realizador de sueños, citándose con él en una cafetería. Este le da una llave azul que usará únicamente para poner fin al sueño.
A partir de ese momento Diane empieza a construir su propio mundo de fantasía. Para ello adoptará la identidad de Betty (el nombre de la camarera del local en el que se encontró con el realizador de sueños), una brillante actriz que viaja a los ángeles en busca de trabajo. Una vez allí se hospedará en casa de su tía, donde la recibirá Coco (que en el mundo real es la madre del director). Alli un día "casualmente" llegará a su casa una chica a la que estuvieron a punto de matar, pero que tuvo un accidente de coche en el último momento, a consecuencia del cual a perdido su memoria. Juntas iniciarán una búsqueda en busca del pasado de Rita, en la cual irán poco a poco enamorándose mutuamente. Mientras tanto Betty triunfará en el mundo del espectáculo y será elegida en las audiciones a las que se presente, finalmente acabará en el casting de la película en la que Rita tiene el papel de actriz principal en el mundo real y será elegido por el director (el cual ha sido coaccionado para elegirla, en una cadena de eventos iniciada por el mismo realizador de sueños con el asesinato y todo eso). De todos modos al igual que en cualquier sueño, lamentablemente pasarán cosas producidas por su subconsciente, que no creo que formaran parte de los planes de Diane, como por ejemplo el delirio de la otra huésped de Coco, o el hallazgo del cadáver encontrado en su auténtica residencia (la de Diane, no la de Betty). Finalmente, el sueño terminará con una pesadilla de Rita, que obligará a Betty a contemplar una siniestra obra de teatro (donde precisamente se encuentra el significado de la película, en palabras del maestro de ceremonia: "no hay banda, pero si quiero oír una guitarra, suena" definiendo lo que es un sueño), y finalmente a usar la llave (convertida en el mundo de los sueños en una llave más surrealista que encaja en un cubo azul.
Quizá es más fácil de entender para los que alguna vez hemos estado en esa situación, evadiéndonos de la realidad, e inventándonos un mundo en el cual podemos ser felices, aun a sabiendas desde un primer momento que tarde o temprano debemos volver a la realidad.

La historia se resume en que una chica (Diane) tiene un sueño, se despierta en su apartamento, recuerda cosas que le han pasado y luego se suicida.

Como tema de la historia podríamos decir que habla de los sueños y las frustraciones. También es una dura crítica al mundo de hollywood y su sistema de producción.

El sueño que tiene Diane es lo que le hubiera gustado ser en la realidad. Su sueño en la vida: triunfar en hollywood y ser el amor de Camila. Como es un sueño pues vale todo. Se utiliza la simbología onírica de muchas formas, algunas incluso surrealistas. El sueño comienza en el principio de la película cuando vemos que está sufriendo (por la respiración angustiosa) y la imagen de la cama. En la película hay muchas pistas de que todo lo que vemos al principio es un sueño, incluso en algunos diálogos.

La realidad: Diane es una fracasada y está amargada porque Camila la ha dejado por un director. Está llena de odio y resentimiento. Todo esto nos lo cuenta mediante "recuerdos" cuando despierta de su sueño. Todo ese odio desemboca en una venganza. Contrata un tipo para que mate a Camila. Y lo hace. La llave azul lo demuestra así.

El desenlace: Diane no soporta el remordimiento ni la culpabilidad de haber asesinado a su ex- amante con lo cual decide suicidarse pegándose un tiro. Algo que ya debía de estar en su cabeza ya que sueña con ello.

El fallo cometido por David Lynch: que haya metido escenas oníricas en la parte "real" de la película ya que eso despista mucho y crea la sensación de caos y de que "todo vale". Al mostrar al monstruo durante esa parte de la película y al mostrar a los abuelos que la persiguen y que aparecen como enanos "metiéndose en su consciencia" el film rompe la regla y hace que la gente se pierda más.

Profundizando más: hay otras posibles interpretaciones adicionales a la anterior que no la invalidan como por ejemplo que Diane y Camila son la misma persona, sólo que diferentes partes de la misma, la buena y la mala, de ahí la estrategia de hacer que Camila se pusiera una peluca rubia. Por eso Camila pierde la memoria, aunque creo que esto es más un recurso de intriga que otra cosa para que el guión funcione y tengan algo que hacer las dos chicas: intentar recuperar la memoria de Camila, de esa forma pueden investigar su identidad, pero es curioso que esa investigación les acaba llevando a Diane en su piso cuando ya se ha suicidado, de ahí la complejidad del guión. Es decir, al final descubrimos que Camila es Diane.

Toda la trama del casting creo que es una crítica contra los magnates de hollywood que hacen y deshacen a su antojo sin importarles los propios creadores (en este caso los directores), es sabido que los directores en Hollywood tienen mucho menos poder que en Europa, exceptuando los grandes. Las negociaciones en la sala de reuniones muestran un el lado más inhumano y malvado de los productores de hollywood, como muy bien muestra en la escena del café.