Everest (George Clooney), Pete (John Turturro) y Delmar (Tim Blake Nelson) son tres fugitivos condenados al fracaso eterno. Viajan por el sur estadounidense en tiempos de la Gran Depresión en busca de un botín de 1.2 millones de dólares oculto en algún lado.

Al iniciar su escape, se encuentran a un ciego viajando en un carro manual en la vía del tren. Suben al carro, y él predice sus futuros, de manera similar al oráculo en la Odisea de Homero.

En el camino conocen bizarros personajes y viven absurdas situaciones en un país convulsionado por la crisis económica, el odio racial y el surgimiento de instituciones como la política moderna, los medios de comunicación de masas y la música popular.

Estos tres personajes modernizan la "Odisea" de Homero y trasladan las peripecias de Ulises a la época de la Gran Depresión americana, a ritmo de blues y con un preciso toque surrealista.

La película tuvo un presupuesto $26 millones y genero por venta de taquillas la cantidad de $72 millones, además recibió 37 nominaciones a diferentes premios y/o festivales de cine, de los cuales gano seis de ellos.

La banda sonora del film logró un disco de platino, lideró el chart de álbumes country y llegó al puesto 14 del ránking de la revista especializada “Billboard”, con la canción "I am a Man of Constant Sorrow". También, la banda sonora de la película fue premiada con un Grammy al Disco del año, ganándole el galardón nada menos que a U2.