La película empieza en Nevada en el año 1957, supuestamente en el área 51 para avivar el enigma que de por sí ya posee tal base militar, con un Dr. Jones o debería decir coronel Jones canoso pero todo hay que decirlo, divertido y ocurrente como siempre. Los insuperables nazis dejan el bastón de mando enemigo a los soviéticos que según parecen son una transcripción de los anteriores, pues la antagonista Irina Spalko es un burdo reflejo de Himmler que es enviada por el mismísimo Stalin (muerto en 1953), el cual demuestra un gran interés por lo esotérico; o sea que Stalin ahora es Hitler, lo que me faltaba por oír.
Dejando de lado los disparates del comienzo, hablemos de la actuación de Irina Spalko (Cate Blanchett), la antagonista, que no llega al nivel de los malos de las anteriores (los míticos Beloc y Donovan) e igual demuestra un enorme sadismo como una bondad y un interés inusitado por el Dr. Jones. Shia Labeouf excepcional en su papel de chico rebelde y arrogante, Karen Allen enamora con su fuerza e independencia, Ray Winstone desconcierta y encanta a partes iguales con su personaje de capitalista con corazón y el sublime John Hurt maravilla con su papel de paranoico inocente.
La historia de la película tiene miga, de lo absurda que llega a ser al final. Para empezar se entremezclan las calaveras de cuarzo (que no de cristal) con la ciudad de El Dorado buscada por los exploradores españoles, aludiendo a que las calaveras de cristal (con forma alienígena y no humana) son la llave para abrir la ciudad de oro, que al final no es ciudad ni es de oro sino una puerta interdimensional convertida en un ovni inmenso y con el poder de un agujero negro, y todo eso debido a una calavera alienígena encontrada en el Machu Picchu de origen azteca y activada en un templo maya situado en Colombia. Los artífices del film idearon una película de ciencia ficción con toques de aventura y no al revés. Así que el enorme disparate argumentativo de la película tira por tierra el realismo arqueológico de las anteriores.
Por otro lado, los creadores de la película se superaron a la hora de configurar pifias ilógicas en la trama como la supervivencia en un holocausto nuclear gracias a una nevera de mediados de siglo, la persecución por el Amazonas previamente despejado de árboles para facilitar la carrera o cómo salir sano y salvo de una triple caída por unas cataratas, entre otras joyas monumentales de "Indiana Jones y la Calavera de la Jungla de Cristal". Los efectos especiales son en ocasiones extraordinarios por su magnificencia (como la deflagración nuclear) y en ocasiones repelentes (como los monos asesinos).
Aún con todo esto la película posee maravillas como los guiños a las anteriores, el sarcasmo típico de Indi o la inolvidable banda sonora de Williams, además de la escenas de acción bien estructuradas y filmadas.