Es 1926 en Nueva York y la comunidad mágica de Norte América se enfrenta a peligros cada vez mayores: un ente misterioso ha dejado un camino de destrucción a su paso por las calles, que representa la amenaza de dejar al descubierto la existencia del universo de magia ante los Second Salemers, una congregación de nomagos (como llaman a los muggles en Norte América) fanáticos que busca erradicar a todos los magos y brujas. Además, Gellert Grindewald –un mago oscuro muy poderoso– ha desaparecido sin dejar rastro alguno después de haber provocado un caos de destrucción en Europa.
Con total desconocimiento de estos sucesos, Newt Scamander llega a Nueva York en su excursión por el mundo para encontrar y resguardar a una variedad extraordinaria de criaturas mágicas, algunas de las cuales viven en una dimensión oculta dentro de su aparentemente inofensiva maleta de piel. Una serie de eventos desastrosos se desencadena cuando, inesperadamente, un nomago llamado Jacob Kowalski permite que algunos de los animales que viven dentro de la maleta de Newt escapen por la ciudad, ya en caos latente.
Tina Goldstein, una ex Auror, ve la oportunidad de recuperar su trabajo y entra en escena a nombre del Estatuto del Secreto. Sin embargo, las cosas toman un rumbo imprevisto por la intervención de Percival Graves, Director de Seguridad de Magia en MACUSA (Congreso de Magia en EUA, por sus siglas en inglés), quien siembra un ambiente de sospecha en contra de Newt… y Tina.
Newt y Tina ahora son aliados, junto con Queenie (hermana de Tina) y su nuevo mejor amigo nomago, Jacob. Juntos forman un grupo de héroes muy poco usuales con la misión de reunir a los animales que escaparon antes de que haya algún daño. Pero no será tan fácil como lo imaginaron porque los cuatro amigos –ahora fugitivos de MACUSA– cruzarán su camino con fuerzas oscuras que amenazan con provocar una guerra entre el mundo de la magia y el de los nomagos.