La historia comienza de forma trepidante: Ositaka, el valiente príncipe de las tierras del Este, mata a un peligroso Diablo de la rabia para defender a su pueblo, lo que le supone una maldición: debe abandonar a su gente, viajar a las lejanas tierras del Oeste y aceptar que la ira de la criatura que ha matado acabará con su vida, a menos que las criaturas del Bosque Prohibido, con su magia, puedan ayudarle.
La magnífica estructura de la película se desarrolla a través de dos grandes líneas narrativas relacionadas entre sí: por un lado, la inminente guerra entre hombres y animales y, por otro lado, la historia de amor de Ositaka y Mononoke. La obra aborda, en realidad, la dialéctica entre Eros, Dios del amor, y Thanatos, Dios de la muerte, aspecto que la conecta con el cuento maravilloso, la leyenda y el mito.
Miyazaki crea un mundo maravilloso, donde un príncipe furtivo se enamora de aguerrida princesa, donde los Dioses se reencarnar en los animales de la Naturaleza con la posibilidad de tornarse Diablos, donde el Espíritu del Bosque es principio y final de la vida, y donde los humanos, cegados por su ambición, han perdido el respeto a la madre Tierra. En medio de este ambiente belicoso, se ubica el valiente viajero recién llegado Ositaka, que ejerce de liberador del pueblo, ya que la historia refleja simbólicamente la transición del pensamiento mágico/animista al pensamiento racional, transición que se produce gracias a la unión de Ositaka, adalid de la civilización, y la princesa Mononoke, representante de la vida salvaje. En ese mundo propuesto, todos los personajes, protagonistas y secundarios, tienen motivaciones internas que les aportan una complejidad psicológica de la que carecen la mayoría de las películas actuales, superando así las convencionales caracterizaciones de buenos y malos.
De todo esa cosmología que crea Miyazaki destaca el personaje de Mononoke, una princesa criada entre lobos que ha renunciado a su humanidad para defender el mundo animal, más noble para ella que el humano; el Espíritu del Bosque, un espectacular y bondadoso ciervo gigante con rostro humano; o los komemas, unas criaturas diminutas y traviesas que protegen los bosques.