Betty/Diane, Rita/Camilla, dos historias distintas separadas por el hallazgo de una misteriosa cajita...
La parte final es cronológicamente el inicio. Diane llega a Hollywood con la intención de triunfar en el mundo del espectáculo. Sus intentos fracasan estrepitosamente y tiene que aceptar papeles de segunda fila en las películas de su amante, la fría y distante Camilla. Ella utiliza a un director de cine para medrar profesionalmente y Diane comprende que la cosa va bastante en serio cuando en una fiesta Camilla anuncia su futura boda con este. Diane contrata a un asesino a sueldo para matar a su amante y este le anuncia que le dará como señal de que ha llevado a cabo el crimen mediante una misteriosa cajita. Pero la conciencia del crimen y su intento de borrarlo de su memoria le hace reconstruir en su mente una historia de lo que ella hubiera querido que hubiese sido su vida en Los Ángeles y su relación con Camilla. Toda la primera parte sería así una fantasía onírica para librarse de su conciencia de culpa.
Diane salva mentalmente a Camilla de la muerte a la que ella misma la envió mediante un providencial accidente de tráfico en una carretera completamente onírica cerca de Mulholland Drive. Hace que Camilla pierda la memoria y la reconstruye en su imaginación como Rita, una mujer dependiente y perdida que necesita de ayuda, lejos de la autosuficiencia de Camilla. Ella se reinventa a sí misma como Betty, una joven que acaba de llegar a Los Ángeles con todos sus sueños e ilusiones intactos, que tiene una oportunidad en el mundo del cine, y que ayuda a la desconcertada Rita a recuperar su identidad perdida. Es significativo también el que el director de cine, amante de Camilla, sea víctima continua de calamidades a lo largo de la primera parte de la peli: su mujer le es infiel y la mafia secuestra su película. Es la venganza que se permite Diane respecto al hombre que le ha arrebatado a su amante. Pero el sueño de la bella durmiente no puede durar para siempre y la realidad y la conciencia del asesinato de Camilla cae sobre Diane/Betty cuando encuentra la cajita en su bolsillo en el misterioso club silencio en una escena de una genialidad absoluta. Camilla a muerto y ella la ha matado. Los remordimientos de conciencia irrumpen en la mente de Diane bajo la forma de los viejecitos a los que acompañó en su primer viaje a Los Ángeles y acaba disparándose a sí misma tratando de ahuyentar a sus propios fantasmas.
Quedan sin embargo varias objeciones. ¿Cómo puede ver Betty el cadáver de Diane si Diane es ella misma? ¿Es todo una alucinación postmortem? ¿Por qué la cajita llega a las manos del mendigo del rostro oscuro? ¿Qué papel desempeñan los policías? ¿Qué funcionalidad tiene el policía cuya visión del mendigo se cumple después de haberla soñado?
Naomi Watts afirmó con toda razón que no es una peli de palomitas. El espectador ha de implicarse y reconstruir a su manera la historia. La actriz de Camilla-Rita afirma que logró más o menos entender el enrevesadísimo guion, pero ayudada por David Lynch.
Con Los Ángeles convertida en una ciudad onírica unas veces, fantasmagórica y surrealista otras, cursi, hortera y kitsch en algunos aspectos, con una banda sonora hipnótica, y con unas interpretaciones absolutamente geniales del trío protagonista, Mulholland Drive es una obra maestra a la que el tiempo pondrá en su lugar merecido.