Para mí, la película casi en su totalidad, es un sueño de Diane Selwyn (verdadera identidad de Betty Elms). La única parte de la película que se corresponde con la realidad es la que parte de los hechos posteriores a la apertura de la caja azul. En mi opinión, Diane, tras una aventura lésbica con su amiga Laura Elena Harring, una conocida actriz, se enamora perdidamente de ella. Tras perder toda esperanza tras la cena en la que se angustia terriblemente por el anuncio de la boda de la actriz con Adam Kesher, decide, en su estado de depresión, contratar a un asesino para matarla. Todavía enamorada y posiblemente bajo la influencia de narcóticos, Diane no aguanta más la situación, ni la presión de estar viviendo una pesadilla en la que ha mandado matar a la persona que realmente ama, por lo que se suicida.

En este momento es donde empieza la película: en un supuesto sueño que tiene Diane justo antes de morir, en el que tiene la vida que le gustaría haber vivido. Es una joven actriz, Betty, que llega a Hollywood y se enamora de una desconocida con amnesia. En su sueño aperecen personas con las que se relaciona en su vida real, pero con otro rol diferente. Así su amante que ya la ha olvidado en la vida real sufre amnesia, hecho que ayuda a que se enamore de ella en el sueño. Durante el mismo hay un momento clave en el que se cruza la realidad de su verdadera vida cuando, buscando la supuesta identidad de Rita como Diane, descubren el propio cadáver de Diane, (Naomy Watts, vamos), en las mismas condiciones en las que pierde la vida en la realidad.

A grandes rasgos es como yo le encuentro sentido a la película. Animo a que intenten contestar las 10 preguntas que Lynch recomendó para captar la esencia de Mulholland Dr.
David Lynch's 10 Clues to Unlocking This Thriller:
Pay particular attention in the beginning of the film: at least two clues are revealed before the credits.
Notice appearances of the red lampshade.
Can you hear the title of the film that Adam Kesher is auditioning actresses for? Is it mentioned again?
An accident is a terrible event... notice the location of the accident.
Who gives a key, and why?
Notice the robe, the ashtray, the coffee cup.
What is felt, realized and gathered at the club Silencio?
Did talent alone help Camilla?
Notice the occurrences surrounding the man behind Winkies.
Where is Aunt Ruth?