Melvin es obligado a cuidar del perro de su vecino Simon al ser hospitalizado y pese al odio que le tiene a la mascota, tendrá que hacerse con ella para alimentarla y pasearla. Hecho que por increíble que parezca será el principio del proceso de cambio de personalidad de Melvin. Él tiene problemas mentales y tiene algunas manías, como ir todos los días a comer al mismo restaurante y ser atendido por la misma camarera, Carol, a la que también, como no, dedica algunas palabras mal hirientes.

Los tres personas que conducen la historia, Melvin, Simon y Carol, son totalmente diferentes. Y con los rasgos de cada uno forman un trío inigualable. Simon es un pintor homosexual, Carol tiene una vida familiar complicada y Melvin, es un loco enamorado. Enamorado, pero que no sabe mantener a una mujer cerca de su lado. Bueno miento, si tiene buenos cumplidos sí.

Los tres se embarcan en un viaje que sirve para que el protagonista pueda, poco a poco, demostrarse a sí mismo, que puede cambiar y mantener un control sobre su forma de ser para tener relaciones personales con los demás. Y puesto que tiene una mujer de por medio, esto le servirá para tratar de exponer sus sentimientos hacia ella, mediante la ayuda sobre todo de su amigo Simon. Y solo estoy hablando del cambio de personalidad para relacionarse con los demás, pero como la frase hecha "del amor al odio solo hay un paso", Melvin obtendrá beneficios al transformar su odio en actos buenos con los demás, ayudando a sus dos amigos de maneras diferentes. Haciendo saber que detrás de ese loco desequilibrado emocionalmente, existe un hombre de buen corazón con sentimientos. Un loco enamorado.