Hannah (Mia Farrow) es una actriz reconocida que gusta de mantener un perfil bajo ante los halagos de su familia. Holly (Dianne Wiest), quien se ve a sí misma como la oveja negra de la familia, intenta despegar en su carrera como actriz pero su energía negativa y su falta de talento para la actuación la mantienen alejada de cualquier posibilidad de éxito. Lee (Barbara Hershey) está cansada de su relación con un pintor que casi la duplica en edad y encuentra en Elliot (Michael Caine), el marido de Hannah, un romance que parece darle un renacimiento a su deseo sexual y a su vida en general. Mickey, el ex marido de Hannah, interpretado por Woody Allen en su ya clásica faceta de personaje pesimista, hipocondríaco y neurótico se enfrenta a la posibilidad de dejar de existir luego de que los médicos le piden que se haga estudios para descartar un posible cáncer cerebral.

La película entreteje de manera dinámica las distintas historias utilizando separadores con títulos que le otorgan un estilo coral, en los cuales los personajes atraviesan por momentos de ansiedad, depresión, goce y envidia en dosis similares. A nivel temporal, la historia se enmarca entre dos cenas de acción de gracias en dos años consecutivos, evidenciando cómo el núcleo familiar (incluyendo a las tres generaciones de abuelos, padres e hijos) es un complejo microcosmos que nunca permanece estático y en el cual coexisten, de manera paradójica, los secretos más oscuros y el amor más sincero.

Al igual que en el resto de su filmografía, Woody Allen evidencia de manera realista y entretenida los vaivenes en las relaciones amorosas y familiares, siendo la trama de la infidelidad de Lee la que mayor densidad dramática adquiere, por tratarse de un amorío con el marido de su hermana Hannah. A la vez que Hannah intenta entender lo que pasa por la cabeza de su marido, quien está perdidamente enamorado de Lee, su hermana Holly siente envidia por su éxito con la actuación, lo que finalmente la lleva a escribir acerca de Hannah en clave de ficción, logrando encontrar en la escritura su propia voz, pero revelando secretos familiares que terminan incomodando a Hannah. A su vez, la foto familiar entre una cena y la siguiente se modifica luego de que Mickey, el ex de Hannah, atraviesa por una crisis existencial que lo lleva a considerar convertirse a otras religiones, comenzando inesperadamente una relación con Holly, que ha podido reencauzar su vida. Con Hannah and Her Sisters, Woody Allen logra nuevamente retratar los miedos y las ambiciones del ser humano moderno, enfocándose particularmente en sus claroscuros y singularidades.