Cowboy de medianoche es una historia picaresca, que como las novelas del género, describe las afueras y las cloacas del imperio. El tema fundamental de la picaresca es el hambre. En este filme, como en cualquier historia española del Siglo de Oro, la ciudad es una trampa y el hombre una hiena para el hombre. Los protagonistas han de valerse de todos los trucos para sobrevivir, y al final, pierden. Dustin Hoffman es Lazarillo de Nueva York y Jon Voight, un vaquero sin horizonte histórico. Es la vuelta del Oeste.
Sylvia Miles, la cliente a la que Voight da dinero para un taxi, ofrece la interpretación más corta que ha competido por un Oscar. Fue seleccionada de nuevo para el galardón por otro papel brevísimo en ADIOS MUÑECA (1975). Primer éxito de de Waldo Salt después de ser víctima de la caza de brujas. Ganó un segundo Oscar, aunque compartido, por EL REGRESO (1978), cinta que protagonizó también Voight. Se barajaron los nombres de Warren Beatty, Michael Sarrazin y Kiel Martin (el yerno de Dean Martin) para el papel de Dustin Hoffman. Este actor corrió un gran riesgo artístico al aceptar un personaje tan conflictivo justo cuando acababa de alcanzar el estrellato con EL GRADUADO (1967). Al Pacino optó al papelito del veterano de Vietnam del autobús. Se pensó en incluir una escena de homosexualidad entre los dos protagonistas pero, al final, se prefirió dejar la cuestión implícita. Hoffman puso tanto entusiasmo al toser en la escena en la que camina con Voight por el puente que, a la tercera vez que hubo que repetirla, le vomitó a éste en los zapatos. Unico filme X, calificación reservada para la pornografía, que ganó un Oscar. Su productor, Jerome Hellman, reveló que tras ganar el premio, alguien de la Motion Picture Association of America (MPAA)- asociación de productores que censura las peliculas-, le dijo que si cortaba un solo fotograma, cualquiera, y volvía a solicitar la calificación, le quitarían la X. Hellman se negó y la MPAA la recalificó por su cuenta, incumpliendo su reglamento.