Joe (John Voight) es un inocente pueblerino de pasado trágico (mostrado de forma magistral) que viaja a Nueva York para convertirse en gigoló. Una vez allí se dará cuenta que los sueños son mucho más difíciles de lograr de lo que pensaba y acabará compartiendo piso y casi vida con un liante de poca monta llamado Rico (Dustin Hoffman), quién además está gravemente enfermo.

Schlesinger filma este duro retrato de dos perdedores con maestría, esto se deja notar sobremanera en escenas como aquella en la que el dúo acude a la "extraña" fiesta o la manera en que están filmadas las pesadillas que aluden al pasado de Joe y los sueños de Rico de viajar a Florida. A pesar de su tono general, el guión da varios respiros al espectador introduciendo personajes esperpénticos que rozan lo paródico y que suponen un oasis ante tanto dramatismo, aunque se acusa de varios momentos monótonos y algo innecesarios durante su parte central y de un final demasiado precipitado.

Sin embargo lo mejor de la película es su pareja protagonista, y no sólo por el interesantísimo contrapunto que suponen (¿acaban siendo algo más que amigos?), sino por las fantásticas interpretaciones tanto de Voight como de Hoffman. Todo ello, junto a la popular canción de Harry Nilsson (la cual pone los pelos de punta cada vez que suena en pantalla) hacen de Cowboy de medianoche un interesante título sobre la desesperanza.