Según una primera lectura, la película no mostraría más que la relación existente entre el autor y su musa, interpretando Bardem al autor, un poeta en pleno bloqueo creativo, y Lawrence a su musa. Este matrimonio tradicional entre el autor y su musa aparece representado por el carácter egoísta del primero que, con el único fin de dar luz a su creación y satisfacer así a sus seguidores, le llevaría a exprimir a su musa, siendo tan solo el vehículo para tal fin y viéndose obligada a despojarse incluso de su corazón. El principal problema de esta lectura es que resulta algo pobre dado que no es capaz de dar respuesta a muchos de los acontecimientos de la película.

De acuerdo a una segunda lectura, quizá la más obvia, ‘Madre!’ sería una particular interpretación de la Biblia, en la que Bardem interpretaría al mismísimo Dios (una pista a este respecto es que su personaje, Him, es el único que aparece con la primera letra en mayúscula en los títulos de crédito), creador de El Jardín del Edén, simbolizado por la casa en la que vive junto a Lawrence, que recibe la visita del primer hombre (Adán), al que daría vida Ed Harris, y de la primera mujer (Eva), encarnada por Michelle Pfeiffer. A pesar de la oposición por parte del personaje de Lawrence, ambos insisten en intentar acceder al despacho de Bardem y acaban destruyendo una piedra de cristal que simbolizaría la fruta prohibida. Posteriormente aparecen los hijos de ambos, Caín y Abel, derramando la primera sangre cuando uno de los hermanos asesina al otro. Tras este hecho, el personaje de Bardem logra superar su bloqueo creativo y culmina su obra, la cual cuenta con numerosos adeptos o fieles, llegando a crearse una especie de religión que no hace sino volver a desatar el caos y la guerra tras la aparente tranquilidad que parecía haberse apoderado de la casa. Tras haberse anunciado previamente que el personaje de Lawrence estaba embarazada, ésta da a luz al hijo de ambos, el hijo de Dios, en medio de la vorágine de violencia que se sucede en la casa. En una determinada secuencia, observamos cómo el bebé es robado de las manos de su madre para ser entregado por él a los fieles que tanto ansiaban verlo, quienes en pleno frenesí rompen el cuello del bebé para acabar devorándolo, en un claro guiño al pan y el vino como cuerpo y sangre de Cristo. Si bien son numerosas las pistas que indican que esta lectura sería la más apropiada, deja un importante cabo suelto: quién sería el personaje interpretado por Lawrence.

Existe una tercera lectura según la cual ‘Madre!’ no es sino una historia sobre la Madre Naturaleza, interpretada por Lawrence, y el modo en que el ser humano se relaciona con ella, siendo la Biblia tan solo un medio para darle estructura al film. Esta conclusión se puede extraer de lo expresado por el propio director: “Hay elementos totalmente bíblicos, pero es la estructura del filme lo que coge de la Biblia, usándola como un mecanismo para analizar cómo los humanos han vivido aquí en la Tierra“. Según esta visión, queda patente que Aronofsky no tiene en mucha estima al ser humano, al que acusa de vivir en una sociedad enferma (guerras, fanatismo, trata de esclavos… casi todas las miserias de ser humano tienen cabida en pantalla) y superpoblada que no ha prestado ninguna atención o cuidado a su hogar, la madre Tierra, y cuyos excesos no han hecho sino maltratarla hasta el extremo.