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Ni que decir tiene que el auténtico Leonardo nunca se vio implicado en una investigación por asesinato, ni tampoco mantuvo que se sepa una relación íntima con una cortesana llamada Caterina da Cremona (seguramente conoció a varias, pues eran una figura habitual en las cortes renacentistas y más en Italia), entre otras cosas porque todo apunta a que Leonardo era homosexual. Tampoco, pese a ser hijo ilegítimo del canciller de Florencia, vivió infancia traumática alguna y de hecho, fue un privilegiado. Cierto es que su madre fue una campesina con la que su padre tuvo un "affaire", y también es verdad que su abuelo también se encargó de sus primeros años, pero no es menos cierto que convivió con sus dos familias y que su madrastra Lucrezia Guglielmo Cortigiani y su abuela paterna, Lucia di ser Piero di Zoso, se dieron cuenta de su talento y le apoyaron en su camino artístico, como también hizo su padre.

En realidad, el guion de Frank Spotnitz toma como puntos de partida de la trama algunos sucesos y anécdotas de la vida de Leonardo para enhebrar un argumento en el que ficción e historia se dan la mano. Por ejemplo, la acusación de sodomía de la que salió absuelto es un hecho cierto, como también sus trabajos para Ludovico Sforza que le lanzaron a la fama, todo lo relativo a su participación en la obra de Verrocchio "El bautismo de Cristo", su "fracaso" con nunca terminada obra pictórica "La Adoración de los Magos", su pugna con Miguel Ángel en la decoración del Salón de los Quinientos (ninguno de los dos terminó el encargo de las autoridades florentinas), el asunto de la estatua ecuestre de los Sforza, la larga génesis de la "Mona Lisa", el encargo de "La última cena", etc.

También hay que decir que algunos de los personajes clave de la serie, como Caterina da Cremona, tienen -al menos en sus nombres- cierto sustento histórico. Así, Caterina da Cremona es sin duda un "homenaje" a una mujer fundamental en la vida de Leonardo: su madre, una campesina quinceañera que atendía por Caterina y que según Alessandro Vezzosi, director del museo Leonardo da Vinci, era una esclava de origen árabe a la que su padre, el aristócrata Piero Fruosino di Antonio, dejó embarazada y que después se casaría con Antonio di Piero Buti.

Otro personaje que también está basado en la historia, es Francesco, el hijo de Caterina (supuestamente engendrado por Ludovico Sforza y más tarde "adoptado" por el Leonardo de ficción). Si bien hubo varios "Francesco" en la vida de Leonardo (como su tío o su amigo el escultor Giovanni Francesco Rústica), la personalidad del joven Francesco de la serie apunta sobre todo a Francesco Melzi, el último discípulo de Leonardo, que heredó sus libros y sus pinceles y que fue depositario de su testamento, patrimonio que protegió a lo largo de los 50 años siguientes. Como haría un hijo.