A finales de los años 60, Clint Eastwood se encontraba rodando en Austria "El desafío de las águilas" (Brian G. Hutton, 1969), fue entonces cuando Elizabeth Taylor, por entonces la mujer de Richard Burton, su compañero de reparto, le hizo llegar el guión de un western que los dos podían protagonizar juntos. Era la historia de un vaquero que se encuentra en mitad del desierto mexicano con una monja que ha estado a punto de ser violada. Finalmente, la Univerval no quiso pagar el elevado salario que por entonces cobraba la Taylor y eligió como compañera de reparto para Clint a Shirley MacLaine.

"Dos mulas y una mujer" transcurre en México, durante el reinado del emperador Maximiliano, la ocupación francesa del país y la guerra contra los juaristas. Para este papel Clint Eastwood recupera el aspecto del Hombre sin Nombre, el vaquero que aparecía en la trilogía del dolar de Sergio Leone. Aquellas películas se habían estrenado en USA pocos años antes con mucho éxito y "Dos mulas y una mujer" pretendía seguir esa estela. Clint Eastwood interpreta a un mercenario solitario y al que no le gusta hablar mucho. El director del film fue Don Siegel, gran amigo y maestro de Clint. Siegel naturalmente no tuvo ningún problema con él, pero sí con Shirley MacLaine, con la que discutió de la lindo.

Cuando se estrenó no fue muy bien recibida por la crítica ni tampoco tuvo un éxito descomunal. Sin embargo, resulto muy importante en la carrera de Eastwood. Por una parte se consolidaba su relación profesional con Siegel, con el que luego rodaría uno de su mayores éxitos "Harry el sucio"; y por otro, seguía perfeccionando su estilo en uno de sus géneros preferidos, el western, que le daría en el futuro muchas satisfacciones, con títulos como " El jinete pálido" primero y "Sin perdón" años después.

De la música se encargó otro viejo conocido de Eastwood, Ennio Morricone, que compuso una partitura muy parecida a la que hacía para los spaghetti western con, esos sí, algunos toques espirituales.