El argumento está protagonizado por dos hombres que van consolidando una fuerte amistad entre ambos, Benigno y Marcos. Se conocen en una clínica: la novia de Marcos acaba de entrar en coma debido a su profesión de torera; y Benigno, que es enfermero, cuida de Alicia, otra chica en estado de coma de la cual está enamorado.
Los personajes principales están tremendamente trabajados en su psicología. Los numerosos flashbacks a la vida de cada uno de ellos nos ayudan a entender mejor su forma de actuar. Vemos, por ejemplo, cómo Lydia (la torera) arrastra un cierto conflicto generacional asumiendo la profesión de su difunto padre; o cómo los dos protagonistas tuvieron una mujer que les supuso un fuerte punto de inflexión en el pasado: en el caso de Marcos es su exnovia y en el de Benigno, la madre de la que tuvo que hacerse cargo durante quince años. Pese a este hecho que le impidió tener una adolescencia “normal”, y sumándole además la nula relación que tenía (y tiene) con su padre, Benigno es una persona que afronta la vida con optimismo. Es decir, no muestra interés para asumir su dolor ni sus traumas, lo que supone en él un sacrificio y un conflicto internos.
Las situaciones dramáticas se hacen también presentes en los personajes secundarios: una enfermera que se ha quedado sola con tres hijos, una presentadora de televisión patética que hace cualquier cosa por audiencia, etc.

Teniendo en cuenta las características de los personajes y los temas que aborda la película (amor, amistad, soledad, esperanza…) no podía estar impregnada de otra cosa que no fueran sentimientos y emociones. El acompañamiento musical, presente en una gran medida, ayuda a reforzar la expresión de estas sensaciones, así como la acertada utilización de los planos: uso abundante de primeros (más expresivos) y desde una angulación frontal (sitúa al espectador a la misma altura que los personajes).
La fotografía y puesta en escena son austeras, realistas. En ocasiones se recurre al uso de símbolos, como el plano de Marcos en el espejo retrovisor del coche para mostrar que es frágil, la presencia de lámparas de lava o un punto de libro que nunca se va a mover para aludir a la especie de “limbo” en el que se encuentra Alicia… y cómo no: el corto mudo en blanco y negro, dentro de la misma película, para simbolizar el acto de la violación (a su vez también, un homenaje/referencia a El increíble hombre menguante).

Haciendo alusión a este aspecto de la violación es donde destaca la brillantez del director: nos presenta a Benigno como un hombre increíblemente cariñoso y afectivo (hasta su nombre lo es), pero de repente, bajo el amor edulcorado que siente por Alicia aparece un acto tan brutal e inmoral como lo es una violación a una paciente en coma. Al habernos estado vendiendo el argumento constantemente como si fuese una historia amorosa (extraña, sí, pero amorosa al fin y al cabo), el espectador se la acaba creyendo con creces. El hecho es aún más remarcable si tenemos en cuenta que el público es plenamente consciente de que en un juzgado de la realidad, un argumento así sería imposible de creer.
Almodóvar ya nos lo avisa en los momentos iniciales del filme. Coloca la cámara subjetiva en Alicia y presenciamos, totalmente vulnerables, a los enfermeros limpiándonos la sangre del período cual mancha de grasa. Es como si nos dijese: “Estáis totalmente indefensos, voy a manipularos como quiera”.

En esta película, "los de arriba" (ricos y gente de poder) son caricaturizados como una curiosa especie extraterrestre que vive entre los humanos corrientes sin que estos se den cuenta.

El protagonista de la película, John Nada, es un trabajador normal y corriente que sin fama ni fortuna va sobreviviendo como puede: no tiene conciencia.
Todo cambia, pero, cuando a través de unas gafas de sol (en una magnífica secuencia cinematográfica) es capar de vez la cara real, nunca mejor dicho, del capitalismo. Se da cuenta de sus sistemas de control, de alienación... y lo flipa en colores cuando ve que los trabajadores de los bancos, policías, etc. son en realidad extraterrestres: toma de conciencia.
Finalmente, después de lograr convencer a su amigo Frank y junto con otros individuos que también conocen la verdad, comienza la lucha de clases, pues la acción individual no les llevaría a ninguna parte.

Es genial como el director le cambia el sentido a las típicas películas de invasiones alienígenas rodadas décadas atrás: donde antes venían a sabotear la comodidad que proporcionaba la sociedad de consumo y del bienestar, aquí, el también llamado American Way of Life es precisamente el arma que vuelve a todos unas ovejas del sistema.

De hecho Wayne, que en la película vendría a ser el representante de los medios, cuando participa activamente en el motín junto a Mickey y Mallory dice que nunca se había sentido tan vivo. Lo que está sintiendo, por una vez, es real. En este mismo momento, pero, es Mickey quien le dice que no está pensando con claridad, que es mejor que dispare (shoot) con la cámara de vídeo. Vemos, pues, que es realmente al protagonista a quien le interesa que todo se vaya retransmitiendo.

De esta forma observamos que es el personaje de Woody Harrelson quien lleva la batuta en la relación que mantiene con los medios, pues sabe utilizarlos mejor a su favor que ellos a él. El momento de la película que mejor lo ejemplifica es cuando usa a Gale (a los medios) de rehén para escapar de la cárcel. Está rodeado de agentes, pero como el presentador es intocable les tienen que dejar marchar. La cereza del pastel llega cuando Wayne, que pensaba que había creado un cierto vínculo afectivo con los delincuentes, acaba siendo asesinado por éstos a la vez que, de forma diabólica, una cámara lo registra.

En Natural Born Killers, Mickey y Mallory nos demuestran que los medios forman parte del sistema, y que por tanto, solo hay una forma de superarlos: actuar al margen de él.